Mélanome canin

Le mélanome canin est le terme générique désignant un groupe de sous-types de tumeurs mélanocytaires qui sont si complexes et divers (mais distincts les uns des autres) qu'ils peuvent parfois sembler être des maladies entièrement différentes. Ce que tous les types de mélanomes ont en commun, c'est qu'ils se forment lorsque les mélanocytes normaux (cellules responsables de la production de mélanine) se divisent et se développent de manière incontrôlable.

Les mélanomes sont classés en tumeurs bénignes ou malignes. Heureusement, la majorité des mélanomes qui surviennent chez les chiens sont bénins. cette forme de mélanome est généralement appelée mélanocytome. Ces tumeurs ne sont pas cancéreuses et ne deviennent généralement pas cancéreuses, pas plus qu'elles n'interfèrent avec le fonctionnement des cellules normales. Ils cessent souvent de croître une fois qu'ils atteignent une certaine taille et qu'ils n'envahissent pas d'autres tissus. De plus, ils ne métastasent pas et ont tendance à ne pas repousser lorsqu'ils sont enlevés chirurgicalement.

En revanche, les mélanomes malins, qui représentent 5 à 7 % de tous les mélanomes canins, sont très agressifs et peuvent métastaser très rapidement aux organes vitaux. Environ 100 000 cas de mélanome malin chez le chien sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis.

Cette tumeur cancéreuse a tendance à se former dans les zones du corps qui sont pigmentées, et bien que les tumeurs soient généralement brunes ou noires, elles peuvent apparaître roses, bronzées ou même blanches, selon le niveau de mélanine produite. Ceux-ci sont le plus souvent observés chez les chiens d'âge moyen à plus âgés (âge moyen de 9 ans) sans prédilection de sexe.

L'emplacement dans le corps déterminera le comportement biologique spécifique de ce cancer. Les chiens sont souvent asymptomatiques jusqu'à ce que le cancer se soit propagé.

CAUSE

L'étiologie du mélanome canin n'est pas connue, mais les chercheurs pensent qu'il peut être dû à une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques. On soupçonne également que des agents chimiques, le stress, un traumatisme ou un léchage excessif d'un endroit particulier pourraient être des facteurs; si les cellules sont déclenchées pour se multiplier au hasard, cela peut augmenter le risque de mutation pendant la division cellulaire et entraîner la formation de cellules malignes.

Bien que l'exposition aux rayons ultraviolets soit une cause majeure de mélanome chez l'homme, ce n'est pas généralement associés à la forme canine en raison de leur pelage protecteur.

PRÉDISPOSITION DE RACE

On pense que le mélanome malin chez les chiens reflète une forte composante génétique, les races suivantes étant surreprésentées :Airedales, Bloodhounds, Boston Terriers, Chihuahuas, Chow Chow, Cocker Spaniels, Teckels, Doberman Pinschers, English Springer Spaniels, Golden Retrievers, Gordon Setters , setters irlandais, pékinois, caniches, rottweilers, schnauzers miniatures et géants, épagneuls springer, terriers écossais et épagneuls tibétains.

La maladie est également plus susceptible d'apparaître dans les orteils ou le lit des ongles des chiens noirs; les petites races avec des muqueuses buccales fortement pigmentées présentent un risque accru de mélanome buccal.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic du mélanome malin canin est généralement obtenu par cytologie à partir d'une aspiration à l'aiguille fine de la tumeur et/ou d'une biopsie et d'une histopathologie, mais ils sont également connus pour être difficiles à diagnostiquer.

Lorsque les mélanomes sont pigmentés, le pathologiste peut généralement voir les granules de mélanine et la morphologie cellulaire caractéristique dans l'échantillon. Des difficultés surviennent lorsque les tumeurs mélanocytaires manquent de pigmentation et que la morphologie cellulaire varie énormément.

Les résultats histopathologiques de la biopsie peuvent ressembler à un carcinome, un sarcome, un lymphome ou une tumeur ostéogénique. À ce stade, des tests supplémentaires avec des colorants spéciaux pour les marqueurs immunohistochimiques (IHC) (Melan-A, PNL-2, protéine réactive à la tyrosine TRP-1 et TRP-2) sont nécessaires ; ce dépistage est très sensible et spécifique pour la détection des mélanocytes. Il est essentiel d'avoir un diagnostic précis car cela déterminera le protocole de traitement utilisé et le pronostic.

D'autres tests de diagnostic pour évaluer l'état de santé général du chien et déterminer le stade de la maladie peuvent inclure une numération globulaire complète; profil biochimique sérique; analyse d'urine; radiographies thoraciques et échographie abdominale pour rechercher des signes de métastases ; et aspirer les ganglions lymphatiques pour vérifier si les cellules se sont propagées au système lymphatique.

Chez les chiens atteints de la forme orale du mélanome, surtout s'il est constaté que les ganglions lymphatiques sont hypertrophiés, des tests supplémentaires sont nécessaires pour rechercher des métastases dans les ganglions lymphatiques abdominaux, le foie, les glandes surrénales et d'autres sites.

Pour les tumeurs buccales, des radiographies et/ou une tomodensitométrie (TDM) peuvent être recommandées.

Étant donné que le mélanome digital (orteil) implique souvent une destruction osseuse, des radiographies doivent être prises du pied affecté.

Les techniques de diagnostic spécifiques du mélanome oculaire comprennent l'examen à la lampe à fente, la tonométrie (pression intraoculaire), la gonioscopie (examen de la partie antérieure de l'œil) et la fondoscopie (examen de l'arrière de l'œil).

ÉTAPES

Les tests de diagnostic discutés ci-dessus fourniront la base pour attribuer un stade et un grade au mélanome malin du patient.

• Malignités buccales . Pour ces tumeurs, la stadification est assez simple et extrêmement pronostique. Bien que le système de stadification de l'Organisation mondiale de la santé soit considéré comme limité dans son application (la taille de la tumeur n'est pas normalisée en fonction de la taille du patient et l'apparence histologique et d'autres indices histologiques ne sont pas pris en compte), il est encore souvent utilisé :
  • Stade I :la taille de la tumeur primaire est inférieure ou égale à 2 centimètres (cm) de diamètre sans atteinte des ganglions lymphatiques.
  • Stade II :Taille de la tumeur primaire de 2 à 4 cm de diamètre sans atteinte des ganglions lymphatiques.
  • Stade III :Taille de la tumeur primitive supérieure ou égale à 4 cm de diamètre et/ou métastase aux ganglions lymphatiques.
  • Stade IV :tumeur de toute taille avec présence de métastases à distance.

Des systèmes de stadification alternatifs incorporant des critères histologiques ont été explorés, et bien qu'une approche globale n'ait malheureusement pas encore été développée, ces investigations ont continué à trouver que la taille et l'emplacement sont extrêmement pertinents.

• Mélanome non buccal. Le système de stadification pour les formes non orales de mélanome canin n'est pas bien défini et un développement supplémentaire avec des variables cliniques et des résultats est nécessaire.

CLASSEMENT HISTOPATHOLOGIQUE

Il existe trois caractéristiques histologiques qui peuvent être discernées à partir d'une biopsie et dont la valeur prédictive a été démontrée. Le premier, atypie nucléaire , est l'aspect anormal du noyau d'une cellule et est considéré comme un indicateur de malignité.

Plusieurs approches peuvent être adoptées pour estimer l'étendue de l'atypie nucléaire, mais l'évaluation est sujette à des variations inter-observateurs. Il est généralement signalé comme léger, modéré ou grave. Des taux supérieurs ou égaux à 30 % pour les mélanomes buccaux et supérieurs ou égaux à 20 % pour les cutanés et digitaux sont considérés comme de mauvais pronostic.

Le deuxième, indice Ki-67 , est un rapport quantitatif des cellules positives pour contenir la protéine Ki-67. Cette protéine augmente lorsque les cellules se préparent à se diviser, et elle peut être mesurée avec un processus de coloration spécial. Un nombre plus élevé de cellules positives indique qu'elles se divisent et forment rapidement de nouvelles cellules. Un indice de prolifération Ki-67 supérieur ou égal à 15 % est considéré comme un facteur pronostique négatif pour les mélanomes cutanés et digitaux, de même qu'un indice supérieur ou égal à 19,5 % pour les mélanomes buccaux.

L'indice mitotique (IM) est la troisième caractéristique la plus courante qui peut être discernée à partir d'une biopsie et est utilisée pour estimer l'évolution de la maladie. Le MI mesure le pourcentage de cellules subissant une mitose (division cellulaire); un nombre plus élevé de cellules qui se divisent indique une maladie plus agressive. Un MI de 3 ou plus (sur 10) prédit une diminution de la survie, tandis qu'un MI inférieur à 3 prédit une perspective plus favorable.

Dans les cas de mélanome cutané et oculaire, l'IM est l'élément le plus fiable pour distinguer les tumeurs malignes des tumeurs bénignes.

Un vaccin contre le mélanome

Pour les chiens diagnostiqués avec un mélanome malin, une thérapie et un traitement locaux sont nécessaires et efficaces pour atténuer les signes cliniques, mais ne permettent pas de contrôler la maladie à long terme (n'empêche pas les métastases). Le vaccin thérapeutique Oncept de Merial a été développé pour lutter contre la propagation du mélanome existant; il n'empêche pas le cancer de se développer en premier lieu.

Oncept est un vaccin à ADN plasmidique bactérien qui contient le gène codé de la protéine tyrosinase des mélanocytes humains. La forme humaine de la protéine est utilisée car elle est très similaire à celle d'un chien, mais le système immunitaire du chien l'identifie comme une substance étrangère, déclenchant une réponse immunitaire contre la tyrosinase native exprimée sur les cellules de mélanome du chien et les ciblant pour l'élimination. Le vaccin est disponible dans le commerce depuis 2007. Il est utilisé pour le traitement adjuvant du mélanome malin buccal de stade II et III après contrôle local et régional par chirurgie et/ou radiothérapie.

Des études préliminaires ont rapporté que les durées de survie sont significativement plus longues (augmentées à 476 jours ou plus) avec l'utilisation du vaccin associée à une intervention chirurgicale par rapport aux personnes non traitées par le vaccin. En outre, moins de 50 % ont succombé à des métastases dans l'année suivant la chirurgie initiale. (Il n'y a aucun avantage de survie pour les chiens au stade I qui reçoivent le vaccin, donc une surveillance de routine seule est recommandée après l'ablation de la tumeur dans ces cas.)

Le vaccin est administré toutes les deux semaines pendant quatre traitements pour monter la réponse initiale; des rappels sont ensuite administrés tous les six mois à condition que le stade du chien reste stable. Il n'existe aucune contre-indication connue à l'utilisation de ce produit chez les chiens, et le traitement s'est avéré sûr et bien toléré. L'irritation au site d'administration et la perte de pigment dans les zones fortement pigmentées (dues à la progression du système immunitaire sur les mélanocytes normaux du chien) sont les effets secondaires les plus fréquemment signalés.

Oncept ne remplace pas les thérapies traditionnelles et n'est pas non plus considéré comme efficace dans les cas qui n'ont pas de contrôle local. L'utilisation du vaccin seul (sans aucun autre traitement) est extrêmement peu susceptible d'affecter la tumeur ou même d'empêcher sa croissance. Des taux de réussite variables ont été rapportés lorsque le vaccin a été utilisé pour tenter de retarder la progression des métastases chez les chiens atteints de mélanome de stade IV ; il est théorisé qu'il peut ne pas y avoir suffisamment de temps dans ces cas pour qu'une réponse immunitaire se déclenche ; cela peut prendre 10 semaines ou plus avant que le vaccin fasse effet.

Malheureusement, environ 15 % des chiens recevant le vaccin meurent dans les trois mois suivant le début du traitement, selon toute probabilité en raison de la nature agressive de la maladie et du temps insuffisant pour que le vaccin soit efficace.

Le vaccin est étiqueté pour une utilisation chez les chiens atteints de mélanome buccal, mais il est utilisé «hors AMM» pour les chiens atteints de tout type de mélanome malin car il semble que ces cas répondent de la même manière.
L'utilisation du vaccin est considérée comme controversée, principalement parce qu'aucune des études cliniques menées jusqu'à présent n'a définitivement testé l'efficacité du traitement. Des essais cliniques randomisés appropriés - l'étalon-or pour prouver l'efficacité d'un traitement - n'ont pas encore été menés. La FDA exige de telles études avant l'approbation ; cependant, Oncept a été approuvé par l'USDA, qui n'a pas une telle exigence et a donc essentiellement obtenu l'approbation avec des données d'essais cliniques moins convaincantes. Les études menées depuis l'approbation d'Oncept ont rapporté des résultats contradictoires ; seuls certains ont démontré des temps de survie prolongés.

Il est toujours possible qu'Oncept soit bénéfique; d'après l'expérience de nombreux oncologues vétérinaires, il est considéré comme efficace pour retarder la maladie métastatique par rapport à la chirurgie seule et, par conséquent, il est intégré au plan de traitement. Certaines des institutions qui ont mené les études qui n'ont trouvé aucune augmentation de la durée de survie continuent de recommander l'utilisation du vaccin.

TYPES DE MÉLANOME

Chez les chiens, il existe quatre principaux types de mélanome qui peuvent survenir :oral (n'importe où autour de la bouche ou de la cavité buccale); digitale/sous-ungale (autour du lit de l'ongle et dans, sur et entre les orteils) ; cutané (peau); et oculaire (dans et autour de l'œil). Chaque type a sa propre présentation clinique et son propre comportement biologique.

Mélanome buccal. Les mélanomes dans et autour de la bouche sont considérés comme les tumeurs malignes buccales les plus courantes chez les chiens. On estime que ce cancer représente de 14 à 45 % de toutes les tumeurs buccales et de 80 à 85 % de tous les mélanomes malins.

Cette forme de mélanome survient généralement chez les chiens âgés de 10 ans et plus et chez les petits chiens. les chiens avec des muqueuses fortement pigmentées sont plus à risque. Les tumeurs peuvent survenir n'importe où dans la cavité buccale et les zones environnantes, la majorité se trouvant dans la gencive/les gencives. Le deuxième site le plus courant est les lèvres, puis le palais dur et mou. Moins de 5% se développent sur la langue.

Les excroissances ont tendance à être solitaires, apparaissant comme une masse distincte ou comme une lésion plate en forme de plaque qui peut ou non être ulcérée. Les couleurs des tumeurs peuvent varier du noir au gris au rose ou avec une coloration variée ; jusqu'à 33 % n'ont aucun pigment. Les symptômes peuvent inclure un gonflement du visage; mauvaise haleine/odeur buccale ; bruits respiratoires anormaux; difficulté à mâcher, à manger ou à avaler; dents lâches; saignement de la bouche; salivation excessive; et la perte de poids.

Les mélanomes buccaux malins sont assez localement invasifs, infiltrant souvent les tissus et les os avoisinants. Au moment du diagnostic, 57 % des cas présentent des signes radiographiques d'atteinte osseuse. La probabilité de métastases est élevée (80 à 85 %), le site le plus courant étant les ganglions lymphatiques régionaux, suivis des poumons et d'autres organes distants.

Mélanome numérique (orteil)/sous-ungal (ongle) . Il s'agit du deuxième type de mélanome malin le plus fréquemment diagnostiqué chez le chien, représentant 15 à 20 % de tous les cas de mélanome et 11 % de toutes les tumeurs impliquant les doigts.

L'invasion locale est une caractéristique commune de cette forme, de nombreux chiens présentant des signes de lésions osseuses. Anatomiquement, les membres antérieurs sont légèrement plus susceptibles (57,1 %) que les membres postérieurs (42,9 %) de développer une tumeur mélanocytaire.

Les chiens à pelage noir ont tendance à avoir une incidence plus élevée de la maladie. Il a tendance à se présenter comme une tumeur solitaire entre les orteils, sur le coussinet plantaire ou sur le lit de l'ongle, provoquant un gonflement de la zone et parfois la perte de l'ongle.

Ce type de tumeur développe souvent une infection secondaire qui peut initialement mal orienter le diagnostic. La boiterie est souvent le premier symptôme perceptible; un gonflement avec saignement ou écoulement de la zone touchée peut également se produire, et les chiens peuvent lécher ou mâcher la zone.

Comme la forme orale de la maladie, le digital est extrêmement agressif avec un taux métastatique lamentable de 80%.

Mélanome cutané. Ceci est courant chez les chiens et représente environ 5 à 7% de toutes les tumeurs cutanées canines. Ces tumeurs peuvent se former n'importe où sur la peau, et bien que la plupart soient malignes chez l'homme, la majorité sont bénignes chez le chien.

Les mélanomes cutanés bénins sont généralement solitaires, petits, bien définis, profondément pigmentés, fermes et se déplacent librement sur les structures sous-jacentes. La forme maligne varie considérablement en apparence, quelle que soit la localisation, et est généralement asymétrique. La couleur est variable, allant du gris ou du marron au noir, au rouge ou même au bleu foncé; ils peuvent avoir des zones de pigmentation mêlées à des zones sans pigment.

Les mélanomes cutanés malins se trouvent le plus souvent sur la tête, l'abdomen ventral et le scrotum. Les tumeurs ont tendance à se développer rapidement, sont souvent ulcérées et ont développé une infection secondaire. Ils sont généralement détectés à un stade tardif avec des métastases souvent détectables dans les ganglions lymphatiques régionaux. Cutaneous melanomas occurring on a mucocutaneous junction (a region of the body where the mucous membranes transitions to skin) have a higher potential to be aggressive and should be considered for treatment as a malignant form.

Ocular Melanoma. Melanoma can occur in and around a dog’s eyes. It can affect the eyelids, conjunctiva (the mucous membrane that covers the front of the eye and lines the inside of the eyelids), orbit (eye socket/eyeball), limbus (border of the cornea and the sclera), and uvea (the middle layer of the eye). Each location may exhibit different biological behaviors.

The good news is that these are frequently benign and rarely metastasize. That said, they can cause discomfort and problems as they grow, including vision impairment and blindness.

Malignancy tends to occur in the melanomas that form on the conjunctiva and in some of those that form on the eyelid and uveal. Additionally, malignant melanoma existing elsewhere in the body has the potential to metastasize to the eye. In general, ocular melanomas are less aggressive than the oral form; within the ocular melanoma group, the uveal form is characterized as being the most aggressive.

Symptoms of ocular melanoma can include a dark-colored mass in the eye or eyelid, darkening of the iris, irritation and redness of the eye, tearing, cloudy eyes, swelling in or around the eye, and twitching of the muscles around the eye.

TREATMENT

The first goal of melanoma treatment is to establish local and regional control, which is closely followed by the pursuit of systemic control.

Surgery. This is the primary and most common treatment option for all types of melanoma, including benign tumors. Complete surgical excision of the tumor, surrounding tissue, and any affected bone is required in an effort to obtain clean margins and effective local control. Dogs who have their tumors completely removed with surgery have the lowest chance of experiencing tumor regrowth during their lifetime. Not only can the surgical option occur promptly, it has increased curative intent and tends to be less expensive when compared to other modalities. The extent of the surgery will depend on the anatomic site and size of the melanoma.

Cutaneous melanomas usually require removal by lumpectomy/surgery, while other locations require a more aggressive excision.

Removal of a digital tumor often includes the amputation of the affected toe (with removal of all three phalanges to ensure adequate margins). Surgery to remove melanomas on the larger weight-bearing paw pads can be challenging, as there is the potential for loss of leg function; sometimes amputation of the limb may be the best course of action.

With ocular melanoma, the recommended treatment is enucleation (surgical removal of the eye) when tumors are confined inside the eye.

Oral melanomas may require partial removal of the maxilla or mandible (jaw) bones. While this sounds drastic, dogs tend to do very well after this type of surgery and experience little to no impact on function or quality of life. Cosmetic outcomes tend to be acceptable; if needed, reconstructive surgery can be performed to rebuild these areas.

Other melanoma sites within the oral cavity, such as sublingual or hard palate tumors, are prohibitive for complete surgical removal. Debulking surgeries can, however, reduce the amount of tumor present, but with incomplete surgical removal, oral melanomas tend to regrow quickly (often within days or weeks); subsequently, additional therapy protocols should be considered.

Recently, veterinary specialists have started advocating for removal of the regional lymph nodes and application of radiation therapy to the tumor site if tumor removal is incomplete or the disease has been found to have infiltrated the nodes. It is theorized that this change in protocol might account for the improved survival times occurring in nonvaccinated cases (see “Oncept:A Melanoma Vaccine,” on page 20).

Radiation Therapy. Melanomas were previously considered resistant to radiation therapy (RT), but many more recent studies are finding that there is a significant role for RT in achieving satisfactory local primary tumor control. In particular, RT is an effective treatment for malignant melanomas that cannot be surgically removed due to size or location, or as an adjunct treatment for tumors that either were not, or could not, be completely removed, and/or for cases where the disease has metastasized to local lymph nodes without distant metastasis.

Melanomas tend to respond best to hypofractionated/coarse fraction (radiation given less frequently but in larger doses) RT, typically administered once a week for four weeks and requiring anesthesia. In addition to the tumor site, RT will usually also be administered to the local lymph nodes if metastatic disease has been confirmed.

Side effects from RT tend be uncommon but may include sloughing of nails and foot pad surfaces and mild irritation of the mucous membranes of the mouth. If they do occur, they usually heal within one to two weeks and have minimal impact.

Tumors treated with RT can shrink significantly and may even become undetectable; accordingly, they can remain stable for a period of time. Compared to melanomas treated with surgical removal, however, those treated with RT alone have an increased incidence of recurrence. About 25 to 31% of dogs with oral malignant melanoma that is treated with RT respond partially and 51 to 69% respond completely.

Chemotherapy. Used alone, chemotherapy has not shown to be of much benefit for local control. Because options for treating canine malignant melanoma are fairly limited, chemotherapy has traditionally been used in an attempt to achieve systemic control in combination with surgery and/or radiation therapy.

The drugs typically used in the standard chemotherapy protocols include carboplatin, cisplatin, dacarbazine, melphalan, and doxorubicin.

Unfortunately, there are an increasing number of studies that are demonstrating that chemotherapy as an adjunct treatment does not have a significant impact on either time to progression or overall survival, even when compared to local treatment alone. There is extensive literature on the human counterpart of this approach that suggests melanoma is extremely resistant to chemotherapy. However, chemotherapy has been the most effective treatment available for delaying metastasis until the recent release of the melanoma vaccine (see “A Melanoma Vaccine,” below). At this time, it is still considered a viable but limited treatment option for dogs who don’t respond to the vaccine.

Targeted Chemotherapy . Although not a chemotherapy drug in the traditional sense, Palladia (toceranib) is a novel FDA-approved anticancer drug developed specifically for dogs. While it is labeled for use in dogs diagnosed with mast cell tumors, it has been evaluated for use against other forms of cancer.

Whereas traditional chemotherapy destroys all rapidly dividing cells, Palladia, a tyrosine kinase inhibitor, is a targeted therapy that inhibits specific receptors on the surface of cancer cells and nearby blood vessels (cutting off blood supply) that may result in delaying tumor growth and the progression of the disease. Palladia may be considered in cases that have become unresponsive to vaccine immunotherapy or standard chemotherapy protocols.

Anecdotal reports present varying responses to the drug, ranging from dogs having stable to partial responses for several months to others having no notable response.

On the Horizon:Melanoma Treatments in Development

There are a number of studies involving immunotherapy and other various novel approaches for the treatment of malignant melanoma currently under development.

• The University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine has discovered that, when used with surgery, reserpine (an FDA-approved drug used to control blood pressure) hampers metastasis in an animal model. Resperine acts by preventing tumor-derived extracellular vesicles (TEVs) from fusing to healthy cells and spreading malignancy. The study’s findings show that moderate doses of reserpine given to mice with melanoma prior to and following surgery disrupted the uptake of TEVs by healthy cells, reduced the spread of the cancer, and significantly prolonged survival.
• The Veterinary Center for Clinical Trials at the University of California, Davis, has the following melanoma clinical trials underway:
  • OMX-4.80 (Zox):Tumors can be resistant to radiation therapy because low levels of oxygen in the tumors can lead to local immune suppression. This study will examine the oxygenated protein drug Zox as part of a treatment protocol to carry oxygen to the tumor and hopefully restore normal oxygen levels and make it more responsive to treatment.
  • IL-15:The purpose of this study is to determine the maximum tolerated dose and efficacy of an inhaled immunotherapy protocol against metastatic osteosarcoma or melanoma growing within the lungs.
• The University of Florida College of Veterinary Medicine is currently recruiting dogs recently diagnosed with malignant melanoma for a clinical investigational research trial for the development of a vaccine for the future treatment or prevention of melanoma in dogs. In prior laboratory experiments and clinical trials in healthy dogs, this vaccine has shown to cause the body to produce a response that kills melanoma cells.
• In September 2018, the journal PLOS Genetics published a multi-year study that used multiple genomic analysis techniques to identify several gene mutations that could be the keys to what drives melanoma in dogs. Medical researchers and collaborators with Translational Genomics Research Institute (TGen) looked at 37 canine tumors and 17 control samples using genomic analysis tools. Mutations were identified in a gene called PTPRJ, a tumor suppressor gene. Cancer-activating mutations in the RAS gene were identified in nine of the tumors, as were changes in the genes MDM2 and TP53. This furthers understanding of melanoma biology and serves as a roadmap to developing and evaluating genome-based treatment strategies.
• A study pubished in Molecular Pharmaceutics in April 2018 (“Treatment of Canine Oral Melanoma with Nanotechnology-Based Immunotherapy and Radiation,” Hoopes, et al.) assessed the efficacy and tumor immunopathology of two nanotechnology-based immune adjuvants combined with radiation therapy for the treatment of malignant oral melanoma. Results suggest that the addition of the immune adjuvants (a plant-based virus-like nanoparticle and a magnetic iron oxide nanoparticle) to a hypofractionated radiation regimen increases the immune cell infiltration in the tumor, extends the period of tumor control, and has important systemic therapeutic potential.
• The National Veterinary Cancer Registry is assessing the safety and effectiveness of iniparib, a novel anticancer agent, in combination with one dose of carboplatin, when given to dogs with malignant melanomas, mammary tumors, carcinomas of the head and neck, and soft tissue sarcomas. Iniparib has been safely evaluated in human patients with cancer and in normal, non-tumor-bearing dogs. Carboplatin is a commonly used chemotherapy drug for the treatment of cancer in dogs.
• In collaboration with the University of Wisconsin Carbone Cancer Center, UW Veterinary Care is developing a new approach to treating melanoma that has spread beyond the primary tumor, utilizing immune responses to recognize and destroy cancer (immunotherapy) in combination with low-dose radiation therapy, which may improve the anti-tumor potency of the immunotherapy.

PROGNOSTIC FACTORS

Malignant melanoma is one of the few cancers in dogs for which anatomic location is an extremely important prognostic indicator. Dogs diagnosed with Stage I melanomas have significantly longer survival times than dogs diagnosed with Stage II-IV disease, regardless of treatment chosen.

Negative prognostic factors that affect all types of malignant melanomas include metastasis and size of the tumor.

Oral Melanoma

• Size of primary tumor is prognostic for metastasis and survival time (the smaller the tumor, the better).
• A mitotic index less than or equal to 3 is associated with a better prognosis.
• In general, the closer the tumor is to the front of the mouth, the better the prognosis.
• The median survival time (MST) for untreated dogs is 65 days.
• Survival times following surgery have been estimated at 17 to 18 months for Stage 1; 5 to 6 months for Stage II; 3 months for Stage III, and 1 month for Stage IV.
• Survival time following removal of mandible is 9 to 11 months. In about 22% of the cases, the cancer will recur.
• Survival time following removal of maxilla is about 4.5 to 10 months; about 48% of the cases will recur.
• Response to radiation therapy is about 80%, with survival times of 211 to 363 days.

Digital Melanoma

• The median survival time for dogs without lymph node involvement or metastasis and treated with surgical amputation of the digit is 12 months, with 42 to 57% surviving one year and 11 to 13% surviving two years.
• Digital melanomas not located on the nail bed and having a low mitotic index are often cured with surgery alone.

Cutaneous Melanoma

• Most cutaneous melanomas are benign, in which case the prognosis is excellent.
• About 65% of dogs with cutaneous malignancy succumb within two years due to local recurrence or metastasis.
• Dogs with malignant tumors that are less than 4 cm have a significantly better median survival time (12 months) than tumors greater than or equal to 4 cm (4 months). About 46% of dogs with the malignant tumors that are smaller than 4 cm will survive for at least two years.
• Dogs with well-differentiated malignant tumors and a mitotic index less than or equal to 2 have an MST of 104 weeks.
• Dogs with poorly differentiated malignant tumors and a mitotic index greater than or equal to 3 have an MST of 30 weeks.

Ocular Melanoma

• The majority of ocular melanomas are benign, with an excellent prognosis.
• Uveal is the most common malignant form, characterized by aggressive behavior.
• Only 4 to 8% of malignant uveal melanomas metastasize to lungs and liver.
• Malignant tumors removed by enucleation have a low incidence of reoccurrence.

STAY VILIGANT

While there are other forms of skin cancer that develop in dogs, melanoma is the most common. If you find any raised lumps or bumps with or without coloration on your dog, consult your veterinarian as soon as possible.

I just did that very thing. My three-year-old mixed breed dog Tico has allergies, requiring frequent baths. I take that time to check him thoroughly – and this time I found a growth on the pad of his paw. We have an appointment next week with a veterinary specialist in internal medicine and oncology. I may be paranoid but after writing this, the fifth article in a series for WDJ on the most common canine cancers, I have earned a little overreaction.

The good news is that canine malignant melanoma is proving to be uniquely responsive to immune-based therapies, and there is evidence that the immune system could modulate the progression and metastasis of the disease. See “On the Horizon:Melanoma Treatments in Development,” on page 22 for more information.